El RS tiene un papel fundamental en el proceso de AEC, su papel particularmente ha sido estudiado en la hipertrofia cardíaca, la insuficiencia cardíaca (IC) y en las arritmias.
Hipertrofia e insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardíaca es un desorden complejo que lleva a una alteración del bombeo de la sangre a los tejidos para satisfacer las demandas metabólicas del cuerpo, en un corazón que ha sufrido un estímulo nocivo (ej. hipertensión, isquemia miocárdica, miocardiopatía dilatada) la Insuficiencia Cardiaca se desarrolla si la lesión persiste por un período prolongado. La mayor parte de los datos señalan que esto es como consecuencia de una depresión de la contractilidad del miocardio que no es compensada por un aumento de la masa muscular.
Existe evidencia importante de que en la IC se presentan cambios en proteínas sarcoméricas, estos datos incluyen cambios tanto a nivel de expresión de ARNm como de proteína de las isoformas de la cadena pesada de miosina α y β, alteraciones en la expresión de troponina T y de isoformas de la cadena ligera de miosina, en cada uno de estos casos el cambio de expresión representa una inducción de la actividad de ATPasa de la miosina de los miofilamentos y en la velocidad de contracción.
Una gran cantidad de evidencia ha demostrado que el movimiento intracelular de Ca2+ alterado juega un papel central en el desarrollo de la IC.
Se cree que una gran parte del déficit contráctil es debido a una disminución de la cantidad de Ca2+ liberado, y un factor central limitando la cantidad de Ca2+ liberado es la disminución del contenido de Ca2+del Reticulo Sarcoplasmatico. Las alteraciones en el AEC se encuentran en varias formas de Insuficiencia Cardiaca, las anormalidades de receptores, bombas y proteínas responsables de los movimientos intracelulares han sido descritos en la Insuficiencia Cardiaca; el resultado de estas alteraciones es una prolongación de los transientes de Ca2+y un aumento de la concentración diastólica de Ca2+, lo que funcionalmente se traduce en una relajación inadecuada y en una contracción insuficiente por la depleción de Ca2+ al interior del Reticulo Sarcoplasmatico.
Los movimientos transmembranales de calcio también pueden afectar el contenido total del Ca2+del RS, ya sea por una entrada menor por los canales de Ca2+de DHPR, o por una mayor actividad del NCX, en este sentido la mayor parte de los estudios ha indicado que la actividad de los canales DHPR está poco afectada en la Insuficiencia Cardiaca
Durante la hipertrofia cardíaca y la Insificiencia Cardiaca, también se observan cambios en la regulación de SERCA2, derivado de la estimulación adrenérgica crónica que se observa en estas patologías, hay un aumento en la activación de los receptores adrenérgicos que están acoplados a proteínas Gq, las cuales a su vez activan a la fosfolipasa C, que aumenta los niveles de diacilglicerol, activando a la proteína cinasa , que es capaz de fosforilar al inhibidor de la fosfatasa disociándolo de ésta y permitiendo que PP1 defosforile a PLB, lo que contribuye a una disminución de la actividad de SERCA.
Las arritmias ventriculares fatales ocurren principalmente en pacientes con IC, pero también pueden presentarse en pacientes aparentemente sanos con un corazón sin anomalías estructurales, así como con síndromes arritmogénicos hereditarios.
El mecanismo de estas arritmias ha sido extensamente investigado y se ha propuesto que la generación del impulso que inicia las arritmias ventriculares puede originarse por reentrada o por un actividad disparada (ocurre a continuación de un potencial de acción previo). Los impulsos disparados resultan de despolarizaciones de la membrana, también llamadas "trasdespolarizaciones", y se han descrito dos tipos, las tempranas (TDP) y las tardías (TDT).
Las TDP se generan durante el potencial de acción, son definidas con oscilaciones en el nivel de meseta del potencial de membrana o durante la fase 3 de la despolarización; generalmente ocurren durante una repolarización prolongada por alteraciones en las corrientes de K+, prolongación del intervalo QT por fármacos, anormalidades metabólicas (hipokalemia) o alteraciones estructurales del corazón (hipertrofia).
Las TDT se definen como una oscilación del potencial de membrana que se presenta después de la repolarización completa de un potencial de acción, es más común que se presenten durante frecuencias cardíacas incrementadas, tono simpático aumentado o sobrecarga intracelular de Ca2+.
Durante la Insuficiencia Cardiaca, las condiciones estructurales y electrofisiológicas alteradas del cardiomiocito proveen de la base para una contracción inadecuada o arritmias fatales en los pacientes con esta entidad. De estas alteraciones, una de las más documentadas tanto en humanos como en modelos animales es la prolongación en el tiempo del potencial de acción durante frecuencias cardíacas bajas; en esta condición se observan cambios en las corrientes de salida y un retraso en las corrientes rectificadoras de K+, además de una repolarización retardada, hay un aumento en la dispersión de la duración del potencial de acción y una refractoriedad que puede predisponer a arritmias reentrantes. ay que señalar que la reentrada no es el único mecanismo que provoca arritmias en pacientes con IC, ya que en pacientes con IC por isquemia también es importante la actividad disparada, en este caso involucra tanto TDP como TDT, la actividad aumentada del NCX puede estar involucrada en la génesis de las TDP por un incremento de la carga de Ca2+ por la función invertida por la prolongación del potencial de acción o por la liberación espontánea de Ca2+ por el RS, la cual inicia una corriente de entrada; en el caso de las TDT se piensa que disparan arritmias no reentrantes en IC.
